A ¹H Применение ЯМР твердого тела для фармацевтической разработки с использованием сверхбыстрого MAS: межмолекулярное взаимодействие лекарство-полимер на твердых дисперсиях

Низкая пероральная биодоступность лекарства из-за его плохой растворимости в воде является серьезной проблемой для фармацевтических разработок. Твердая дисперсия (ТД), когда аморфное лекарство диспергировано в полимерной матрице, является одним из полезных подходов для улучшения растворимости в воде. Однако термодинамически нестабильная природа аморфного лекарственного средства повышает его склонность к рекристаллизации при хранении, что, в свою очередь, снижает его растворимость и растворимость. Поэтому требуется проектирование термодинамически устойчивых СД. Одним из важных моментов в конструкции является межмолекулярное взаимодействие, например водородная связь, между активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) и аморфным полимером. ЯМР твердого тела, особенно на ¹H ЯМР твердого тела с использованием сверхбыстрого магического вращения является мощным инструментом для исследования межмолекулярных взаимодействий, поскольку он может наблюдать водородную связь непосредственно через атомы водорода. Мы приводим здесь пример структурного анализа SD карбамазепина (CBZ)/гипромеллозы (HPMC). ⁽¹⁾
Производные CBZ и HPMC, включая HPMC, ацетат гипромеллозы (HPMC-A) и сукцинат гипромеллозы (HPMC-S), сушили распылением для получения образцов CBZ/полимер, высушенных распылением (SPD). CBZ/HPMC и CBZ/HPMC-A SPD рекристаллизовались в течение 10 дней, тогда как CBZ/HPMC-S SPD сохраняли свое аморфное состояние в течение более длительного периода. Это указывает на то, что аморфное состояние SPD CBZ/HPMC-S более стабильно, чем у других SPD.
Рис.2 показывает ¹Одноимпульсные спектры H MAS ЯМР CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC CBZ/HPMC-S SPD показали ¹H-пик при магнитном поле ниже 10 ppm. Тот факт, что HPMC-S SPD не показал ¹Пик H в этом поле указывает на то, что группа COOH на HPMC-S образует водородную связь с группой C=O CBZ в SPD CBZ/HPMC-S.
Для дальнейшего изучения состояния NH₂ в ЦБЗ, ¹H-спектры через ¹H-¹⁵Фильтр HSQC на основе перекрестной поляризации (CP) был получен с использованием¹⁵N с маркировкой CBZ. Установив достаточно короткое второе время контакта 50 мкс (¹⁵Н->¹Н), НХ₂ протон ковалентно связан с ¹⁵Ядро N можно наблюдать выборочно. Фильтр HSQC ¹Спектры ЯМР H SPD CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A и CBZ/HPMC-S с ¹⁵N-меченый CBZ с загрузкой 33 мас.% показан на рис. 3. ¹Пик H наблюдался при 5-6 м.д. в спектре CBZ/HPMC SPD. Напротив, SPD CBZ/HPMC-A и CBZ/HPMC-S показали небольшое пиковое плечо при 6–8 ppm. Это означает образование водородной связи между NH₂ группы CBZ и полимеры. Кроме того, _¹Плечо пика H было сильнее в CBZ/HPMC-S, чем в CBZ/HPMC-A, что указывает на то, что большая доля молекул CBZ в CBZ/HPMC-S образует взаимодействия CBZ-полимер по сравнению с таковыми в CBZ/HPMC-A. Взаимодействия между полимерами CBZ и HPMC схематически представлены на рис. 4. Твердое состояние. ¹H ЯМР является мощным методом для исследования межмолекулярных взаимодействий лекарство-полимер на SD, и это приводит к пониманию взаимосвязи между их структурами и стабильностью на молекулярном уровне. 

Рис.1 Химическая структура (а) CBZ и (б) ГПМЦ

Fig.2 ¹Одноимпульсные H-спектры ЯМР MAS SPD CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC-S и HPMC-S. (Перепечатано с разрешения ссылки 1. Авторские права Американского химического общества, 2018 г.)

Fig.3 ¹H-¹⁵Фильтр HSQC на основе N CP¹Спектры ЯМР H MAS CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A и CBZ/HPMC-S с ¹⁵N-меченый CBZ с загрузкой 33% масс. Сплошная стрелка на этом рисунке представляет недавно развитое пиковое плечо.

Рис.4 Схематическое изображение взаимодействия CBZ-полимера в SPD CBZ/полимер.
(Перепечатано с разрешения ссылки 1. Авторские права Американского химического общества, 2019 г.)

Если вы хотите увидеть печатную версию, щелкните этот файл PDF.

PDF 588KB