Исследование сети водородных связей в фармацевтических образцах с помощью сверхбыстрой МАС ¹H ЯМР твердого тела

Для разработки фармацевтических препаратов исследование формы связывания сокристалла между активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) и соформером имеет большое значение не только для реализации его свойств, но и с точки зрения защиты интеллектуальной собственности. ¹H ЯМР твердого тела с использованием сверхбыстрого MAS может быть мощным инструментом для исследования сети водородных связей (HB) и дифференциации солей и сокристаллов.

Мы приводим здесь пример анализа сети HB для кодового препарата, образованного двумя API: а именно теофиллином (THEO) и пиридоксином·HCl (PyrH⁺Cl^-). ¹ Характеристика HB кодового препарата является сложной задачей, поскольку присутствуют пять доноров HB (три группы OH и две группы NH) и три акцептора (две группы C = O и одна группа ароматического азота) (рис. 1). Фактически, рентгеновская дифракция монокристалла не могла получить к нему доступ из-за плохого определения положения атомов водорода. Чтобы исследовать сеть HB и правильно определить форму связывания, мы использовали две версии, J и D, ¹⁴N-¹Х HMQC. ^2-4 J-версия представляет собой простой эксперимент HMQC с синхронным ротором. ¹⁴N наблюдение в непрямом измерении через J-связь и остаточное дипольное расщепление (RDS) и в основном дает информацию о ¹⁴N-¹Ковалентная связь Н. С другой стороны, D-версия использует ¹⁴N-¹Дипольная связь H повторно введена последовательностью, основанной на симметрии (SR4), и наблюдается близость N···H более дальнего действия. Комбинация двух методов позволяет определить ионный характер кодового препарата, а именно соли или сокристалла.

Ассоциация ¹⁴N-¹Спектры H J- и D-HMQC показаны на рис. 2а и 2б соответственно. Спектр J-версии показывает только два корреляционных пика, соответствующих ковалентно связанным атомам NH (т.е. N1⁺-H1 и N7'-H7'). Это говорит об отсутствии переноса протона между THEO и PyrH.⁺Cl^-, таким образом, кодлекарство может быть более точно определено как сокристаллическая соль из-за ионного характера PyrH⁺Cl^-. С другой стороны, D-версия показывает несколько корреляций относительно большей дальности. ¹⁴Н···¹Н близости. Комбинация с ¹Спектр H DQ MAS, который дает ¹H-¹H информация о близости поясняет сеть HB, описанную на фиг.3. Эта структура поддерживается и дополняется рентгеновскими данными и расчетами DFT.

Рис.1 Химическая структура теофиллина (THEO) и придоксин(Pyr)H⁺Cl^-

Рис.3 Схема основных пространственных сближений ТЭО)/(Пир)Н⁺Cl^- как найдено в ¹⁴N-¹H D-HMQC (синий) и ¹H-¹H DQ MAS (красный).

(Перепечатано с разрешения ссылки 1. Авторские права Американского химического общества, 2018 г.)

Рис.2 (а)¹⁴N-¹H J-HMQC, (б)¹⁴N-¹H D-HMQC и (с)¹Спектры H DQ MAS для THEO / PyrH⁺Cl^- получено на частоте 70 кГц MAS.

(Перепечатано с разрешения ссылки 1. Авторские права Американского химического общества, 2018 г.)

Рекомендации

• Ф. Росси, П. С. Виольо, С. Бординьон, В. Джорджио, К. Нерви, Э. Приола, Р. Гобетто, К. Ядзава и М. Р. Чьеротти, Кристалл. Рост Des., 201818 (4), 2225–2233
• С. Кавадини, А. Лупулеску, С. Антониевич и Г. Боденхаузен, Варенье. Chem. Soc. 2006, 128, 7706
• З. Ган, Варенье. Chem. Soc. 2006, 128, 6040
• Ю. Нишияма, Ю. Эндо, Т. Немото, Х. Утсуми, К. Ямаути, К. Хиока и Т. Асакура, Дж. Магн. Резон, 2011, 208, 44-48

Дополнительную информацию см. в файле PDF.
Другое окно открывается при нажатии.

PDF 594.7KB